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周荟佳,Aug. 5, 2026
蛋白质是构建生命基础结构，能够催化原始化学反应，能够传递早期遗传信息，因此对生命体的形成具有重要意义。早期地球虽具备氨基酸合成的能量基础如大气放电、热液、紫外线辐射等能量来源可生成氨基酸，但氨基酸聚合形成肽链这一过程由于热力学不利仍面临巨大障碍，为此已提出矿物催化、缩合试剂、熔融过程、更换反应途径来进行解决。本次组会则介绍了盐诱导肽合成反应以及疑似多肽前体酯肽的形成。
一、盐诱导肽合成反应(SIPF)
通过蒙特卡洛统计模拟发现SIPF反应体系以浓度高于3M的氯化钠溶液以及Cu²+为主要催化剂为特征，其反应条件能够完全匹配早期地球的实际环境：有大气合成提供氨基酸、海洋和泻湖提供丰富的NaCl、Cu矿物经氧化释放Cu2+，此外0-100℃干湿循环的环境能够驱动氨基酸缩合。其反应本身也具备天然的演化优势，低浓度下表消旋速率缓慢，能维持活性分子结构稳定，同时天然优先合成α-氨基酸，对所有常见氨基酸类型均适用，为后续肽链的有序演化铺垫了基础。
该反应的反应机理在于一个带有两个氨基酸配体的质子化Cu(II)络合物，其中一个最可能仅通过羧基配位，与未质子化的1:2络合物共存，并携带一个氯配体，CuCl⁺作为核心活性物种，配位体系一种为质子化结构，结合两个氨基酸配体，其中一个氨基酸仅通过羧基完成配位；另一种为未质子化的1:2配比络合物，额外携带一个氯配体维持结构稳定。反应还表现出氨基酸相互催化现象，gly、glygly、DKP、his这些原始地球环境中容易合成的氨基酸能够催化val、leu、lys难以获得同源二肽的氨基酸，极大地拓展了早期地球肽库的分子多样性，为复杂生命分子的出现提供了物质基础。SIPF反应对特定多肽序列也具有内在偏好，使得序列在化学和生物进化中得以保守，可作为现代蛋白质的前生物化学“指纹”。其中序列反转是SIPF反应体系的一个关键副反应效应，由副反应产生的环聚体发生开环反应导致，该机制以甘氨酸-丙氨酸体系为模型被验证，为早期肽序列多样化提供了演化支点。
图1 铜离子催化氨基酸聚合结构示意图
二、疑似多肽前体酯肽的形成
现代蛋白质的氨基酸组成具有严格的选择特异性，但在缺乏酶与活化剂的温和前生命环境下，为什么现代蛋白质只选择Lys、Arg、His三种阳离子氨基酸，而忽略结构更简单的短链同系物Orn、Dab、Dpr？
依托液相色谱-质谱联用技术完成定性与定量分析发现dry-down反应生成羟基酸与氨基酸的共聚物，如glc+Lys体系可形成含1-3个Lys的寡聚物（如6glc3Lys、12glc2Lys），最长达14-mer，且羟基酸与氨基酸组成比例符合5:1投料比。证明在前生命环境缺乏酶与活化剂的条件下，蛋白质氨基酸可顺利完成寡聚化过程。利用胰蛋白酶以及猪肝酯酶验证羟基酸与氨基酸经dry-down反应生成的共聚物中酯键和酰胺键同时存在。对比蛋白质氨基酸与非蛋白质氨基酸发现，在反应上，蛋白质氨基酸（Lys、Arg、His）缩合更广泛，产物分子量更高，鸟氨酸（Orn）和2,4-二氨基丁酸（Dab）在反应中易环化为内酰胺（Orn形成6元环，Dab形成5元环），Dpr和Dab缩合效率显著低于蛋白质氨基酸，这就是自然选择埋下的伏笔。在区域选择性上，蛋白质氨基酸优先通过α-胺基缩合，非蛋白质氨基酸聚合产物中支链或环化结构增多，偏离蛋白质线性主链拓扑。蛋白质氨基酸的α-胺区域选择性使产物以线性酯肽为主，为后续形成功能性大分子打好结构基础。在化学进化过程中，蛋白质氨基酸展现出明确的反应偏好，优先选择α-胺基参与缩合反应。该位点选择可生成与现代蛋白质骨架一致的线性主链结构，保留侧链胺基的游离状态，为后续功能演化预留出化学空间。非蛋白质氨基酸则完全不同，这类氨基酸的侧链胺基反应活性显著提升，大量侧链参与缩合直接形成支化结构，部分短链同系物更易发生分子内环化，完全偏离了功能性蛋白质所需的线性拓扑结构。表明化学选择的核心逻辑是唯有α-胺基的区域选择性缩合，才能稳定生成可演化出生物活性的线性酯肽，这正是现代蛋白质筛选对应氨基酸的核心结构基础。在设置的竞争反应中，蛋白质氨基酸优先整合而非蛋白质氨基酸的环化排除，在glc+Lys+Dab（10:1:1）混合反应中，Lys主要以α-胺连接整合入寡聚物。Dab在与Lys的竞争反应中仍大量环化，而Lys保持高α-胺选择性（<5%侧链酰胺化），表明化学选择倾向于将蛋白质氨基酸保留在功能性寡聚物中。
图2 LC-MS分析产物分子量分布图
图3 产物酯肽结构示意图
三、总结
实验数据显示，在模拟早期地球环境的温和干燥条件下，赖氨酸转化率达到88%，结构更简单的二氨基丙酸转化率仅为28%，核心差距直接体现出三种天然蛋白质阳离子氨基酸在前生命寡聚化过程中的天然选择优势。揭示了天然蛋白质氨基酸的α-胺区域选择性连接规律。赖氨酸、精氨酸、组氨酸的α-胺酰化率分别达到88%、92%和90%，侧链胺酰化率仅维持在较低水平，这种连接偏好可稳定形成类蛋白质的线性骨架拓扑结构，为后续功能演化提供结构基础。阐明了非蛋白质氨基酸被淘汰的核心机制。鸟氨酸易生成六元内酰胺，二氨基丁酸易生成五元内酰胺，两类物质的内酰胺占比分别达到32%和36%，环化副反应直接拉低寡聚化效率，最终在竞争中被淘汰。
天然蛋白质氨基酸依靠高效缩合、α-胺区域选择性以及规避环化的特性，可生成带有游离阳离子侧链的线性酯肽，这类产物可与原始核酸形成稳定静电相互作用，这就是三者能在生命早期化学进化中被保留的根本原因。
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