组会：Cu同位素示踪阿尔兹海默症和癌症——郭瑞

Cu是生命活动必须的营养元素，参与许多酶的合成。Cu在人体中以Cu(Ⅰ)和Cu(Ⅱ)两种氧化态形式存在，人体总Cu含量在50mg-150mg之间，成人每日推荐摄入量约为1mg，饮食中的 Cu经过hCTR1铜转运蛋白将铜转运到肠黏膜细胞，在肠黏膜细胞中Cu由MNK转运到门脉循环中，一旦进入血浆中，Cu与门脉循环中的组氨酸结合，并迅速沉积在肝脏中，在肝脏中Cu会合成铜蓝蛋白或与分泌途径中的WKD蛋白结合形成其他蛋白，最后经胆汁排出，因此，胃和小肠的吸收以及胆汁的排出维持了人体中Cu的稳定。此外，Cu在体内的运行周期相对较短，不到20天，这也为它能提前诊断疾病奠定了基础。

阿尔茨海默病俗称老年痴呆，神经病理学显示，相比正常的细胞，患者的细胞中存在β淀粉样蛋白斑块和Tau蛋白异常磷酸化导致的神经纤维缠结。Cu²⁺能促进APP的细胞表面定位，影响APP的表达，还能特异性增加APP切割活性来增加Aβ多肽的集聚，从而影响β淀粉样蛋白的积累。另一方面，Cu²⁺能激活CDK5和GSK3β酶来诱导Tau蛋白磷酸化。因此，Cu对阿尔茨海默病有非常重要的影响。然而，Cu含量受饮食或排泄的影响存在波动，不能定量预测特定流体或细胞间隔中特定金属的富集或消耗的方向和强度。相较于传统生物标准物，负载的蛋白质容易降解和不易处理保存，而元素同位素往往比较稳定，可以更好的提前诊断疾病。

健康人和阿尔茨海默症患者人脑中的Cu同位素组成

图1 健康人和阿尔茨海默症患者人脑中的Cu同位素组成（Moynier et al., 2020）。

研究发现，无论是健康人还是阿尔茨海默症患者的年龄和性别与Cu同位素都没有明显的相关关系（Moynier et al., 2020）。阿尔茨海默症患者和健康人脑的Cu同位素值存在明显差别。阿尔茨海默症患者人脑中的Cu同位素组成明显偏轻（图1）。不同braak期Cu同位素的变化显示，随着braak的期间加深，阿尔茨海默症患者脑中同位素值变轻（图1），这为提前诊断阿尔茨海默症奠定了基础。在Aβ斑块中Cu可以以Cu⁺的形式结合，而在正常大脑中主要以二价形式存在，因此健康人脑中Cu同位素组成偏重，而在异常磷酸化的Tau蛋白中，Cu⁺可以与Tau蛋白的组氨酸残基强烈结合，在正常大脑中主要为Cu²⁺与半胱氨酸结合，在这个过程导致患者大脑中轻同位素富集，其能增强Aβ聚集的效果。人脑组织切片的研究，对医学上的指示会有一定难度，而如果能从病人的血清或者其他方面观察到病变会更好。小鼠血清和大脑的Cu同位素值的变化显示有较好的相关关系（Moynier et al., 2019）。因此可以尝试观察血清中的Cu同位素的变化来提前诊断阿尔茨海默症患者。

肝癌患者病变细胞相比于其健康细胞的Cu同位素组成

图2 肝癌患者病变细胞相比于其健康细胞的Cu同位素组成。

图3 健康女性和乳腺癌患者血清中的Cu同位素组成。

另一方面，Cu在示踪癌症方面也有很重要的作用。铜与癌细胞相互作用的两个主要途径是血管生成和缺氧。在正常组织中，一般不需要血管生成，但肿瘤的生成伴随着弥漫性血管新生，这确保了氧气和营养物质向肿瘤细胞的输送。Cu在几种血管生成因子的激活中发挥了重要作用。另外缺氧是人类恶性肿瘤的标志。Cu²⁺能稳定缺氧诱导因子（HIF-1α)。研究发现，肝癌病变的细胞与其正常组织相比，Cu同位素偏重。乳腺癌患者与正常女性相比血清中具有偏轻的Cu同位素组成。因此，Cu同位素或许可以广泛用于早期诊断人体疾病方面。

参考文献：

Moynier, F., Creech, J., Dallas, J., & Le Borgne, M. (2019). Serum and brain natural copper stable isotopes in a mouse model of Alzheimer’s disease. Scientific reports, 9(1), 1-7.

Moynier, F., Borgne, M. L., Lahoud, E., Mahan, B., Mouton-Liger, F., Hugon, J., & Paquet, C. (2020). Copper and zinc isotopic excursions in the human brain affected by Alzheimer’s disease. Alzheimer’s & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring, 12(1), e12112.

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